抗衰老药物清除脑内的衰老细胞可以预防认知衰退

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2018-10-06

  研究人员使用了一种模拟tau蛋白聚集的小鼠模型(PS19)。

tau蛋白沉积与多种神经退行性疾病相关,除了我们都很熟悉的阿尔茨海默病之外,还有路易体痴呆、额颞叶痴呆等疾病。 这种小鼠是常用的tau蛋白依赖神经退行性疾病的模型,它们通常会表现出神经胶质增多、神经纤维缠结沉积、神经退行性变,以及认知功能减退。   研究人员首先检测了PS19小鼠脑中一种细胞衰老标志细胞周期抑制蛋白p16Ink4a的表达。 结果不出所料,4个月大时,PS19鼠海马区的p16表达就明显比普通小鼠高了,到了第6个月,大脑皮质中也出现了同样的差异,说明此时已经出现了不少衰老细胞。

PS19小鼠海马中的P16水平比野生型高  研究者仔细观察了衰老细胞的形态后发现,跟我们直觉认为的不同,衰老的竟然不是神经元,而是起到支持作用的星形胶质细胞和免疫细胞小胶质细胞!而且这些细胞开始衰老出现在神经纤维缠结和神经退化之前,表示很有可能一系列的神经退行症状都是由这些细胞的衰老造成的。

  研究者用药物选择性清除了小鼠脑中的衰老细胞,治疗组小鼠衰老细胞水平与正常小鼠差不多,只有PS19小鼠的一半左右,神经胶质增生的情况更是轻得多了。   还有最关键的tau蛋白,清除衰老细胞之后,tau蛋白的水平也变化了。

  研究者检测的tau蛋白主要有三种,一种是正常情况下的可溶性tau蛋白,另两种则分别是可溶和不可溶的超磷酸化tau蛋白,后两者就是组成神经纤维缠结的坏tau蛋白。   PS19小鼠存在tau过表达,这三种蛋白水平都是增加的,但是在经过药物清除衰老细胞之后,正常tau蛋白的水平基本没变,但是超磷酸化的坏tau蛋白水平都大大降低了!  等到第8个月,小鼠差不多开始出现神经退行性病变的时候,研究者再次分析了小鼠的大脑,结果显示清除了衰老细胞的小鼠明显大脑体积更接近正常小鼠,与多种认知功能相关的大脑齿状回中神经纤维缠结显著减少了。

  这也说明了衰老细胞和神经退化之间确实有明确的因果关系!未经AP治疗的杂交鼠齿状回中,神经纤维缠结明显比另外两组多  下面就要看看清除衰老细胞能不能改善小鼠的认知了!  研究人员把小鼠放入一个的方形笼中,在方形笼的对角各放一个相同的气味源。

10分钟后,研究人员把其中一个气味源拿走,换上一个新的,看小鼠能否发现气味源的变化。   测试结果显示,经过清除衰老细胞的小鼠和正常小鼠一样,能够分辨出新气味源,而脑子净是衰老细胞的小鼠,则明显记性不太行,根本没意识到气味变了。 经过治疗的小鼠和对照组对新的气味源更感兴趣  最后,研究人员还试验了他们之前开发的第一代senolytic药物ABT263,能否同样阻止AD的发展。 结果同样是肯定的。 ABT263阻止了PS19小鼠中衰老基因表达的升高,减少了磷酸化tau蛋白。

  不过通讯作者DarrenBaker也指出,他的团队是在小鼠出现记忆丧失或神经元死亡迹象前清除的衰老细胞,如果是在已有症状的小鼠身上尝试治疗,就不知道能不能挽救认知功能了。

  毕竟神经退行性疾病都很难在早期就诊断出来。